LA DEPRESION PODRIA SER CAUSADA POR INFLAMACION CRONICA: Una Revision de Tema



La idea de que la depresión y otras condiciones de salud mental son causadas por un desequilibrio de sustancias químicas (particularmente serotonina y norepinefrina) en el cerebro está tan profundamente arraigada en nuestra psique colectiva que parece casi sacrílego cuestionarla

Una nueva investigación sugiere que la depresión podría ser causada principalmente por la inflamación

La reducción de los niveles de norepinefrina, serotonina y dopamina no produce depresión en los seres humanos, aunque parezca que lo hace en los animales. Aunque algunos pacientes deprimidos tienen niveles bajos de serotonina y norepinefrina, la mayoría no.

Varios estudios indican que solo el 25 por ciento de los pacientes deprimidos tienen niveles bajos de estos neurotransmisores. Algunos pacientes deprimidos tienen niveles anormalmente altos de serotonina y norepinefrina, y algunos pacientes sin antecedentes de depresión tienen niveles bajos de ellos.
¿qué pasa si la depresión en sí no es una enfermedad, sino un síntoma de un problema subyacente?

Eso es exactamente lo que nos dice la investigación más reciente sobre la depresión. Una nueva teoría llamada "Modelo de Depresión de Citocinas Inmunes" sostiene que la depresión no es una enfermedad en sí misma, sino un "signo multifacético de la activación crónica del sistema inmune".Para decirlo claramente: la depresión puede ser un síntoma de inflamación crónica.

Conexión entre depresión e inflamación

Un gran cuerpo de investigación ahora sugiere que la depresión se asocia con una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado y se acompaña de un aumento del estrés oxidativo.


En un excelente artículo de revisión de Berk et al, los autores presentaron varias líneas de evidencia que respaldan la conexión entre la depresión y la inflamación: 

1.La depresión a menudo está presente en enfermedades inflamatorias agudas.
2.Los niveles más altos de inflamación aumentan el riesgo de desarrollar depresión. 
3.La administración de endotoxinas que provocan inflamación en personas sanas desencadena síntomas depresivos clásicos.
4.Una cuarta parte de los pacientes que toman interferón, un medicamento utilizado para tratar la hepatitis C que causa inflamación significativa, desarrollan depresión mayor
5.La remisión de la depresión clínica a menudo se asocia con una normalización de los marcadores inflamatorios.


Durante una reacción inflamatoria, se producen sustancias químicas llamadas "citoquinas". Estos incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) α, la interleucina (IL) -1, el interferón (IFN) ɣ, y la interleucina (IL) -10, entre otros.

Los investigadores descubrieron a principios de la década de 1980 que las citoquinas inflamatorias producen una amplia variedad de síntomas psiquiátricos y neurológicos que reflejan perfectamente las características definitorias de la depresión.



EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS- SUPRARENAL






 La depresión se asocia con signos de alteración hipotalámica, manifestando secreción excesiva de corticotropina (ACTH) por la hipófisis, lo que induce al aumento de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal.

La secreción de ACTH es tan importante que en algunos pacientes deprimidos se observa aumento del tamaño de
la glándula suprarrenal por medio de tomografía axial computarizada (TAC).

Por otro lado, la secreción normal de cortisol sigue un ritmo circadiano, alcanzando su pico máximo a las 8:00 a.m., disminuyendo su concentración por la tarde y la madrugada.

Este ritmo se encuentra alterado en el 50% de pacientes deprimidos, quienes excretan mayor cantidad de cortisol a lo largo de todo el día, incluso mientras duermen.

El aumento de la secreción de cortisol es el resultado final de la hipersecreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el hipotálamo. La CRH aumenta los niveles de ACTH. Los niveles de CRH se relacionan con estadios de depresión, debido a que la liberación de esta hormona es estimulada por la noradrenalina y la acetilcolina.

Por esta razón, se infiere que la CRH y el sistema noradrenérgico se refuerzan entre sí (Arango Dávila et al., 2004; Silva, 2002).   

SITEMA INMUNOLOGICO


 Silva (2002) refiere que las citoquinas son mensajeros químicos diversos y potentes secretados por las células del sistema inmunológico, entre los cuales se encuentran los linfocitos, las células T, las células B, los monocitos y los macrófagos.
Estos pueden activar el eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal (HHS), directa o indirectamente.

Directamente, a través de los efectos sobre el CRH; indirectamente, por medio de la resistencia de los receptores a los glucocorticoides, inducida por citoquinas, originando hiperactividad del eje HHS y afectando su inhibición.

Las citoquinas proinflamatorias, como la interleucina (IL-6), pueden alterar los neurotransmisores en múltiples regiones del cerebro, debido a que contribuyen a reducir la disponibilidad de L-triptófano, disminuyendo la disponibilidad de serotonina en el SNC.

Los receptores de citoquinas se expresan en las neuronas del SNC, dando lugar a que las citoquinas funcionen como neurotransmisores y ejerzan efectos directos sobre el SNC.

Para ofrecer una localización neuroanatómica a la depresión, se han realizado estudios de tomorafía por emisión de positrones (PET) y de resonancia magnética funcional (RMf) que muestran posibles alteraciones anatómicas en la corteza prefrontal, alterada en los casos de depresión unipolar.

Durante la fase depresiva de la enfermedad, la actividad en esta región del SNC disminuye, por la reducción del volumen (45% aprox.) de la sustancia gris de esta zona de la corteza prefrontal (Sequeira Cordero y Fornaguera
Trías, 2009).

La corteza prefrontal tiene extensas conexiones con otras regiones involucradas en la conducta emocional, como el núcleo amigdalino, el hipotálamo lateral, el núcleo accumbens y los sistemas noradrenérgicos, serotoninérgicos y dopaminérgicos del tronco encefálico.

Las personas con lesiones en estas áreas presentan dificultades para experimentar las emociones y ofrecer respuesta a otros estímulos.


Curiosamente, se ha demostrado que los antidepresivos (especialmente los ISRS) reducen la producción de citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1, interferón IFN-ɣ y aumentan la producción de citoquinas antiinflamatorias como la IL-10. También cambian la expresión genética de algunas células inmunes que están involucradas en procesos inflamatorios. Esto sugiere que los ISRS son antiinflamatorios, lo que explicaría su mecanismo de acción si la inflamación es el principal impulsor de la depresión.

La investigación sobre este tema es sólida, y la conexión entre la depresión y la inflamación está ahora bien establecida. Pero si la depresión es causada principalmente por la inflamación, la pregunta obvia que surge es "¿qué está causando la inflamación?"



Causas comunes de inflamación y depresión

La desventaja de esta conexión es que nuestra dieta y estilo de vida modernos están llenos de factores que provocan inflamación y, por lo tanto, causan enfermedades.

Lo bueno es que si abordamos estos factores y reducimos la inflamación, podemos prevenir e incluso revertir las enfermedades crónicas e inflamatorias que se han convertido en un elemento de la civilización industrial.

De acuerdo con los autores del artículo de revisión de Berk et al,  las siguientes son las causas más comunes de inflamación que están asociadas con la depresión:

DIETA

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Hay varios problemas con la dieta moderna. Tiene un alto contenido de alimentos que provocan inflamación, como harina refinada, exceso de azúcar, grasas trans y una amplia gama de productos químicos y conservantes. 
Y es baja en alimentos que reducen la inflamación, como grasas omega-3 de cadena larga, alimentos fermentados y fibra fermentable.
Numerosos estudios han asociado la dieta occidental con el trastorno depresivo mayor.

En un estudio por ejemplo, La prevalencia de consumo de frutas y verduras de acuerdo a la recomendación de la OMS fue de 3,5% (IC95%: 3,3%-3,7%), mientras que la de presencia de síntomas depresivos fue de 3,2% (IC95%: 3,0%-3,4%).

En el análisis ajustado y comparado con el tercil alto de consumo de frutas y verduras, se encontró que aquellos en el tercil medio (RP=1,38; IC95%: 1,01–1,87) e inferior (RP=1,81; IC95%: 1,36–2,45) tuvieron mayor probabilidad de presentar síntomas depresivos.  Este estudio demuestra una asociación inversa entre el consumo de verduras y frutas y la presencia de síntomas depresivos.

Los resultados obtenidos pueden ser útiles para generar estrategias que fomenten una mejor dieta en los pacientes.



En los últimos decenios el estudio de determinadas dietas, más que un alimento específico, ha permitido una mejor comprensión y prevención de riesgos en diferentes patologías.

La relevancia que tiene la dieta en el tratamiento de la depresión está en línea con su rol demostrado en la prevención del síndrome metabólico (SM) y la enfermedad cardiovascular (ECV), patologías con las que comparte mecanismos fisiopatológicos: alteraciones inmunológicas e inflamatorias.

La relación entre enfermedades del ánimo y el aumento de peso ha sido muy estudiada. Las dietas basadas en alimentos azucarados, frituras, cecinas, lácteos de alto contenido graso y cereales procesados explican gran parte del desarrollo de la epidemia del sobrepeso y la obesidad (IMC ≥ 30).  Además esta última se asocia a un alto número de episodios depresivos y maniacos, episodios afectivos severos y de difícil manejo, alta recurrencia, particularmente de depresión y breves periodos de remisión de los síntomas. Resultados similares aparecen en relación con la depresión atípica y enfermedad bipolar

Un seguimiento realizado por 12 años a más de 40 mil mujeres, de las cuales 2.594 sufren depresión según criterios estrictos y 6.446 según criterios más amplios, encontró que aquellas que empleaban una dieta con más capacidad para provocar inflamación, según niveles de interleukina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral(TNF) y proteína C reactiva (PCR), sufrían depresión con más frecuencia (31).

Para entender la relación de la dieta con los síntomas depresivos es muy importante la comprensión de la relación cerebro-intestino, la cual es bidireccional y mediada por vía neural, endocrina e inmune.

Se sabe que la dieta occidental alta en grasa y azúcar, así como el estrés psicológico y ejercicio extenuante, pueden alterar la mucosa intestinal haciéndola más permeable a antígenos alimentarios, toxinas ambientales y componentes estructurales de los microbios, como la endotoxina lipopolisacárido LPS. Pequeñas elevaciones en los niveles de LPS sistémicos provocan síntomas depresivos por medio de la producción de citoquinas proinflamatorias.

Se han observado reducciones significativas (38%) de los niveles de LPS en la sangre después de adherir un mes a una dieta sana.

También la dieta tiene un impacto en el sistema nervioso central influyendo la actividad de neurotrofinas y la neurogénesis. Los ácidos grasos omega-3, flavonoides, frutas ricas en antioxidantes y resveratrol, estimulan la neurogénesis, reducen la actividad oxidativa y regulan procesos proinflamatorios.

Al contrario, alimentos con alto contenido de azúcar y grasa reducen la proliferación neuronal, aumentan el estrés oxidativo e inducen procesos proinflamatorios, provocando neurodegeneración y alteración de aprendizaje y memoria.

El hipocampo, estructura muy activa en la neurogénesis de la vida adulta, participa en la fisiopatología de la depresión. Factores como el ejercicio y la restricción calórica aumentan la neurogénesis hipocampal adulta, mientras que el estrés ambiental, la inflamación, el estrés oxidativo y envejecimiento la reducirían.

Los antidepresivos parecen aumentar la neurogénesis y el volumen hipocampal .

Un estudio con 255 personas de 60-64 años comparó los efectos de una dieta saludable versus una poco saludable en el volumen del hipocampo, medido a través de RNM de cerebro en el lapso de 4 años. Se encontró diferencias en el volumen hipocampal, siendo mayor en aquellos con dieta sana en quienes se encontró un aumento de 45.7 mm3 en el hipocampo izquierdo.

Existen varios estudios que demuestran que la adherencia a una Dieta Mediterranea (DM) disminuye el riesgo de sufrir depresión.

La DM se caracteriza por alto consumo de frutas, verduras, nueces, cereales, legumbres y pescado, moderado consumo de alcohol y bajo consumo de carnes y derivados lácteos. Esta dieta asegura una adecuada ingesta de vitaminas B: B1, B2, B12 B6, y folatos.

Hay bastante evidencia en humanos que la adherencia a una DM se asocia con disminución de marcadores de inflamación como PCR, IL-6 e IL-8 y con un aumento en la concentración sérica del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF),neurotrofina relevante en el trofismo y plasticidad neuronal, en individuos con depresión. Otros de los beneficios demostrados de la DM son: disminución de peso, disminución en las cifras de presión arterial, mejora del perfil lipídico, disminución del riesgo riesgo de trombosis. Mejora la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico y la función endotelial.




OBESIDAD

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Una de las consecuencias más nocivas de la dieta moderna ha sido el aumento dramático de la obesidad. 

La obesidad es un estado inflamatorio.

Los estudios han demostrado niveles más altos de citoquinas inflamatorias en personas obesas, y la pérdida de peso se asocia con una disminución de esas citoquinas.

La obesidad está estrechamente relacionada con la depresión, y aunque esa relación es probablemente multifactorial y compleja, la inflamación parece desempeñar un papel importante.

En un estudio, Lim y colaboradores, encontraron que el 24% de los pacientes con IMC> 30 Kg/m2 padecían grados variables de depresión.  también sugirieron que los síntomas depresivos en las mujeres están más influenciados por el peso corporal que en los hombres.
El 92 % de los pacientes enrolados en nuestro estudio que padecía depresión fueron mujeres obesas. 

En los últimos años ha llamado la atención el estudio de los eventos traumáticos vividos desde la niñez y cómo estos pueden influenciar el desarrollo de ambas condiciones clínicas: obesidad y depresión y de su coocurrencia.

Felitte y colaboradores demostraron que personas que han tenido experiencias traumáticas en su niñez tienen de 1.4 a 1.6 veces más riesgo de tener inactividad y obesidad severa que aquellos que no han vivido estas experiencias.




En otro estudio, la prevalencia de depresión en pacientes obesos adultos encontrada es cuatro veces superior a la observada en población general de adultos mexicanos.

Otro estudio realizado en Chile, encontró que la población obesa estudiada, presentó una gran prevalencia de síntomas depresivos, y que el 61,0% probablemente posee algún trastorno del ánimo. Cifra que puede llegar a ser muy significativa si se considera que la prevalencia de depresión en Santiago es un 11.3%. Este resultado concuerda con cifras contemporáneas de otras partes del mundo


El sobrepeso y la obesidad son estados que predisponen al desarrollo de diversos factores de riesgo cardiovascular. Desde hace algunos años se sugiere que la depresión también es un factor de riesgo cardiovascular.  


la combinación obesidad-depresión en un paciente puede resultar muy peligrosa respecto a la mortalidad por causa cardiovascular. Existen diversos estudios realizados en grupos de gran tamaño, que demuestran que ambos factores en forma separada, son condiciones que aumentan el riesgo al compararlos con una población normal, de presentar algún evento cardiovascular y de morir por el mismo. 


Por su parte, también se ha determinado la influencia de la depresión en el mayor riesgo de aparición de factores de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, mujeres con historia de haber sufrido un episodio de depresión mayor, poseen el doble de probabilidad de desarrollar síndrome metabólico que aquellas que no han tenido depresión.

Por otro lado, la severidad de los síntomas de la depresión se relacionaron con un incremento del riesgo de mortalidad en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria (RR = 1.05; 95% CI, 1.01-1.09), mientras que la historia de tratamiento de una depresión predijo un incremento en el riesgo de hospitalización (RR = 1.3; 95% CI, 1.02-1.6)



Sin embargo, existen algunas evidencias que señalan alteraciones en depresivos de marcadores específicos relacionados a riesgo cardiovascular establecidos en la población normal. Entre los biomarcadores plasmáticos que han sido encontrados elevados en las personas con depresión se incluyen la Proteína C Reactiva (PCR), (39-41) y la lipoproteína(a) [Lp(a)] (42); también han sido implicadas la elevada reactividad de plaquetas (43) y la hiperactivación simpático-adrenal. 



A partir de la obesidad se presenta un fenómeno de inflamación de bajo grado en el que participan una red de células y moléculas del sistema inmune innato, el más antiguo y conservado filogenéticamente.




Los adipocitos estimulados por señales de origen infeccioso o inflamatorio secretan reactantes de fase aguda y mediadores de inflamación. Entre los factores de inflamación expresados en los adipocitos se incluyen TNF-α, IL-6, inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP1), IL-1β, IL-8, 10, 15, factor inhibidor de leucemia (LIF), factor de crecimiento del hepatocito (H GF), a polipoproteína A3 (SAA3), factor inhibitorio de la migración de macrófagos (MIMF), moduladores inflamatorios potentes como leptina, adiponectina y resistina, así como la proteína C reactiva (CRP).




La asociación entre obesidad e inflamación se confirma con el hecho de que la pérdida de peso en mujeres obesas tras un año de dieta, ejercicio y cirugía de liposucción, está asociada con una reducción en los niveles circulantes de IL-6 y TNF-α.


Una situación similar se ha observado después de un bypass gástrico en pacientes con obesidad mórbida, ya que la reducción de peso observada en estos pacientes se asocia con una disminución en los niveles de CRP e IL-6. Asimismo, en estos pacientes se observa una mejora en la sensibilidad a la insulina.

En los sujetos obesos en quienes coexisten cantidades en exceso tanto de adipocitos como de ma-crófagos, se presenta un incremento en los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6, etc., los cuales favorecen de manera importante al mantenimiento de la inflamación crónica de bajo grado característica de la obesidad.

Parece entonces posible que el estado inflamatorio en la obesidad sea una consecuencia del incremento en la masa del tejido adiposo y de la hipoxia generada en el mismo.


La obesidad también condiciona un estado inflamatorio a nivel sistémico. Éste se manifiesta al medir los mediadores inflamatorios en circulación como son las proteínas de fase aguda interleuquina (IL) 6 y la proteína C reactiva (PCR), además del TNFα y otras interleuquinas. Los niveles plasmáticos de los mediadores inflamatorios están asociados positivamente con la magnitud de los depósitos adiposos (índice de masa corporal, porcentaje de grasa corporal, circunferencia cintura) así como con las consecuencias metabólicas de la obesidad (insulino-resistencia, dislipidemia, presión arterial), tanto en población pediátrica como adulta.


Por lo tanto es aconsejable que al momento de atender a individuos que consultan por malnutrición por exceso, además de preocuparse por la presencia de los principales factores de riesgo cardiovascular como la dislipidemia, la hipertensión arterial, diabetes mellitus y el hábito tabáquico, también se indague sobre la presencia de otros posibles factores de riesgo cardiovascular como la depresión. De este modo, su detección oportuna permitirá la derivación temprana del paciente al especialista para un tratamiento adecuado.

Esta atención holística del paciente puede ser beneficiosa en lo que se refiere a la prevención de la aparición de enfermedades cardiovasculares, y a la mortalidad que a ellas se asocia.      
   





SALUD INTESTINAL

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Se ha demostrado que las interrupciones en el microbioma intestinal y el intestino permeable (es decir, la permeabilidad intestinal) contribuyen a la inflamación y se correlacionan con la depresión.

Por ejemplo, un intestino permeable permite a las endotoxinas llamadas lipopolisacáridos (LPS) escapar del intestino y entrar al torrente sanguíneo, donde provocan la liberación de citoquinas inflamatorias como TNF-α, IL-1 y COX-2. 

Y numerosos estudios han relacionado cambios desfavorables a las bacterias que habitan en nuestro intestino con un trastorno depresivo mayor.

El tubo digestivo se encuentra permanentemente expuesto a patógenos como bacterias, virus y helmintos. Por este motivo, la presencia de células del sistema inmune (macrófagos, linfocitos y células dendríticas residentes en la mucosa)


es fundamental para mantener la homeostasis entre el hospedero y la microbiota luminal. Esta homeostasis puede verse alterada ante una secreción aberrante de citoquinas proinflamatorias que tienen el potencial de inducir daño epitelial. Lo anterior ha sido asociado a patologías como la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por su sigla en inglés: inflammatory bowel disease) y a neoplasias del tejido gastrointestinal (Li, 2014). 



El síndrome de intestino irritable (SII) es caracterizado por alteraciones de motilidad intestinal sin causa orgánica. Presenta alteraciones psiquiátricas y somatización hasta en 80%, la ansiedad o depresión preceden o son concomitantes con síntomas gastrointestinales


la manifestación de ansiedad o depresión se presenta en más de 50% de los casos, afecta en mayor proporción al género femenino, por lo que la terapéutica antidepresiva debe contemplarse en el manejo del SII.

Un estudio demostró que el componente somático en el SII, en especial la ansiedad o la depresión están presentes en por lo menos la mitad de los pacientes y aunque no está considerado como un criterio de diagnóstico, es importante valorar su asociación, ya que en otras series se ha establecido una frecuencia hasta de 40% y esos pacientes se pueden beneficiar del tratamiento concomitante con fármacos ansiolíticos o antidepresivos que logren remitir los síntomas extraintestinales. 



Por ejemplo, los ratones obesos presentan inflamación crónica y una inmunidad de mucosas deficiente (Wang, 2014). Al desafiar a ratones obesos con el componente bacteriano flagelina, se encontró que éstos secretaban menos IL-22 que los ratones normopeso (Wang, 2014). En el mismo estudio se encontró que los ratones obesos, así como ratones deficientes del receptor de IL-22, presentaban desórdenes metabólicos como resistencia a la insulina e hiperglicemia. Por otro lado, eran más propensos a la infección por parte del patógeno intestinal Citrobacter rodentium.

La administración de IL-22 exógena recuperaba los desórdenes metabólicos, endocrinos e inmunológicos, y en particular, disminuía la inflamación crónica intestinal (Wang, 2014).



Estudios in vitro sobre cultivos de sangre completa señalan que el tratamiento con los antidepresivos citalopram, escitalopram, mirtazapine induce aumento en la expresión de distintas citoquinas proinflamatorias, entre ellas IL-22 (Munzer, 2013). Esto permite sugerir que esta citoquina podría tener relevancia en el estado anímico del individuo.

Los autores proponen que IL-22 podría ejercer acciones indirectas en el estado anímico de los pacientes ya que hasta la fecha no se han encontrado receptores de esta citoquina en el sistema nervioso central, periférico o entérico.   En resumen, la vía de IL-22 presenta un amplio potencial terapéutico, ya que mejora en general la defensa del hospedero a nivel de mucosa intestinal, promueve la producción de mucus por parte de las células caliciformes, la regeneración del tejido, regula la inflamación, ya sea con una acción proinflamatoria (por ser parte de la familia de IL-10) o bien antiinflamatoria, como lo reportó M. Leung J et al y Wang X et al.



 Desde hace algunas décadas tambien se ha propuesto que el eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarenal (HPS) está involucrado en la etiología de los trastornos del ánimo (Holsboer, 1996; Holsboer, 2000; Holsboer, 2001; Sher, 2013).

Por ejemplo, se ha descrito que en algunos grupos de pacientes con depresión mayor los niveles de cortisol basal son más elevados que en individuos sanos. Además, estos pacientes no pueden suprimir los niveles de cortisol ante un desafío con dexametasona (Sher, 2013)

Por otro lado, como se mencionó antes, en pacientes con SII también se ha descrito que presentan niveles de cortisol basal más elevados que individuos sanos (Dinan, 2006). Más aún, cuando a estos pacientes se les realiza la prueba de supresión con dexametasona, no se observa el efecto del agonista del receptor a glucocorticoides sobre los niveles ya elevados de cortisol, y también muestran una liberación exagerada de ACTH y cortisol ante un desafío con CRF, lo que sugiere que tanto en depresión como en SII existe un substrato biológico común: una falla en la activación del eje HPS, con una desensibilización del receptor a glucocorticoides y una hipersensibilización de la señalización mediada por CRF a nivel de la pituitaria.

En el caso de la depresión, la prueba de supresión con dexametasona y desafío con CRF ha sido propuesta como una herramienta para evaluar la eficacia del tratamiento antidepresivo, ya que se ha observado que al avanzar el tratamiento ocurre una mejora en los parámetros de supresión y activación que mide esta prueba (Lozano-Ortiz, 2012). De esta forma, se puede sugerir que dentro de los efectos mediados por los antidepresivos se encuentra el reestablecimiento de las funciones del eje HPS.

También se debe tener en cuenta el sistema nervioso entérico (SNE), que libera los mismos tipos de neurotransmisores y mediadores encontrados en el SNC, y, modula la proliferación y diferenciación epitelial, la permeabilidad paracelular, el transporte de agua y electrolitos, la absorción de nutrientes y la motilidad contráctil del tejido, entre otras funciones (Li, 2011; Neunlist, 2013).  
 
Los estudios enfocados en la ruta de comunicación opuesta (epitelio–SNE o epitelio–SNE–sistema nervioso central) son mucho más escasos. En su revisión de 2014, Neunlist y colaboradores explican que la presencia o carencia de nutrientes específicos en el lumen intestinal puede inducir cambios que son mediados por células enteroendocrinas y que afectan la expresión de neurotransmisores en el SNE y la sobrevivencia de estas neuronas (Neunlist, 2014). Los autores sostienen que esto puede tener un impacto sobre la motilidad del intestino así como las funciones de secreción y regulación de la permeabilidad epitelial. Será de gran interés establecer si dichos cambios a nivel del SNE pueden también afectar la función del sistema nervioso central, y el comportamiento. 


ESTRES




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La investigación ha demostrado que el estrés psicosocial estimula la red de citoquinas proinflamatorias, incluidos los aumentos de TNF-α e IL-1. Estos aumentos en las citocinas inflamatorias están a su vez estrechamente relacionados con los síntomas depresivos

En las décadas transcurridas desde 1936, cuando Selye introdujo el concepto de estrés, éste se ha extendido mucho más allá de las fronteras de la fisiología, convirtiéndose en tópico y, al mismo tiempo, paradojalmente, ha continuado generando un enorme volumen de investigación biológica, psicológica y sociológica, así como una producción permanente de literatura popular y de autoayuda.


Por años la idea del estrés fue mirada con escepticismo: atractivo, pero sin mucha sustancia. ¿Cómo podía el estrés, esa respuesta inespecífica, generalizada y estereotipada ante cualquier demanda, según lo postulaba Selye, causar enfermedades específicas? 
    


Por otro lado, la observación clínica, desde el siglo dieciocho, con Tomás Sydenham (1624-1689), ha mostrado que "la pérdida de la armonía del organismo debido a fuerzas ambientales perturbadoras, así como la respuesta adaptativa del individuo a tales fuerzas, son capaces de producir cambios patológicos".




Paralelamente a la clínica, que ha vinculado el estrés ambiental al desencadenamiento y evolución de trastornos emocionales, los estudios epidemiológicos y sociales han demostrado reiteradamente que el estrés psicosocial asociado a condiciones adversas de vida guarda relación con mayor morbilidad y mortalidad debidas tanto a trastornos mentales como a otras causas, incluyendo enfermedades cardiovasculares, accidentes y violencia, cáncer, infecciosas y otras. 

El estrés es el conjunto de procesos y respuestas neuroendocrinas, inmunológicas, emocionales y conductuales ante situaciones que significan una demanda de adaptación mayor que lo habitual para el organismo, y/o son percibidas por el individuo como amenaza o peligro, ya sea para su integridad biológica o psicológica. La amenaza puede ser objetiva o subjetiva; aguda o crónica.

En el caso de estrés psicológico lo crucial es el componente cognoscitivo de la apreciación que el sujeto hace de la situación. Se produce estrés cuando existe una discrepancia importante entre las capacidades del individuo y las demandas o exigencias de su medio ambiente. Del mismo modo, puede producirse estrés cuando la discrepancia que existe entre las expectativas que la persona tiene y lo que su realidad ofrece es significativa.


Efectivamente, en los modelos más recientes, se da cuenta de numerosas investigaciones que demuestran que otros sistemas neuroquímicos, no monoaminérgicos, probablemente juegan un papel importante en la etiología y tratamiento de las depresiones.

Entre los nuevos sistemas descritos se incluye el papel del sistema inmune, neuropéptidos transmisores, la hormona liberadora de córticotropina (CRH), hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostina, factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF) y otros.

La investigación ya no se focaliza exclusivamente sobre alteraciones de la función o morfología cerebral, sino en mecanismos patogénicos que incluyen factores de estrés ambiental, experiencias adversas tempranas y diátesis genéticas (aspectos constitucionales).

La CRH se encuentra en amplias zonas del cerebro, hipotalámicas y extrahipotalámicas. En respuesta a estrés agudo la CRH actuaría mediando la respuesta endocrina a través del sistema HPA (hipotálamo-hipófisis-adrenal). Esta hormona mediaría la respuesta emocional por vía de neuronas de la amígdala; la respuesta cognitiva y conductual por vía de neuronas de CRH corticales; y la respuesta autonómica, vía proyecciones de la amígdala a los núcleos del tronco, principalmente el locus coeruleus.

De este modo la CRH tiene acciones no sólo como factor liberador, sino también como neurotransmisor que cumple funciones como un mediador primario en las respuestas endocrina, inmune y conductual de estrés.


El estrés traumático en etapas tempranas de la vida causa cambios persistentes en el sistema de CRH ­específicamente un estado de hipersensibilidad­ habiéndose encontrado en ratas un aumento del número de neuronas productoras de CRH e hiperactividad del eje HPA, tanto en reposo como en respuesta a estrés posterior.

Se ha encontrado que la hipercortisolemia y, en general, el aumento de glucocorticoides asociado a estrés tienen importantes efectos neurotóxicos sobre el hipocampo, con pérdida neuronal y menor neurogénesis (la que se ha comprobado que persiste a lo largo de la vida en diversas especies de mamíferos). Los consecuentes déficits cognitivos, particularmente de ciertas formas de memoria, son frecuentes en pacientes depresivos, contribuyendo, de hecho, a mantener la depresión .

Por otra parte, se ha demostrado la existencia de complejas interacciones entre factores genéticos y experiencias traumáticas tempranas, que resultan en sistemas CRH y noradrenérgicos hiperactivos, los cuales son los principales mediadores de las respuestas de estrés. Ambos sistemas ejercen una amplia influencia, tanto en el sistema nervioso central como en la periferia. Las perturbaciones de los sistemas neuroendocrino e inmunológico pueden persistir en la edad adulta, provocando una respuesta excesiva ante diversas fuentes de estrés. Esta respuesta exagerada al estrés probablemente constituye una de las bases de muchos trastornos depresivos y por ansiedad.

Sabemos que tanto el estrés como la depresión y la inflamación son capaces de activar el sistema de citoquinas. Éstas pueden tener un efecto depresivo, ya sea directamente, por medio de la activación del sistema CRH, o indirectamente, provocando resistencia de los receptores de glucorticoides, lo que causa hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal, debido a inhibición del mecanismo de retroalimentación normal

Por otra parte, las citoquinas postinflamatorias pueden alterar la neurotransmisión monoaminérgica en múltiples sitios del sistema nervioso central (SNC).

Por último, existen receptores neuronales a citoquinas ampliamente distribuidos en el SNC, lo que sugiere que las citoquinas funcionan como neurotransmisores y ejercen una acción directa sobre el cerebro. 

En suma, los avances logrados en la neurobiología del estrés y la depresión permitirán no sólo la búsqueda de intervenciones farmacológicas más eficaces sino que también nos obliga a prestar mayor atención a fases críticas del desarrollo infantil y a la adversidad psicosocial en general.

Actividad física



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Existe una gran cantidad de evidencia que indica que el ejercicio es un tratamiento efectivo para la depresión, en muchos casos tan eficaz o más que los medicamentos antidepresivos.

También se ha demostrado que previene la depresión en personas sanas sin síntomas preexistentes.  Curiosamente, aunque el ejercicio inicialmente produce las mismas citoquinas inflamatorias que se asocian con la depresión, eso es seguido rápidamente por la inducción de sustancias antiinflamatorias.  Esto se conoce como un efecto hormético, donde un estresor inicial provoca una respuesta compensatoria en el cuerpo que tiene consecuencias positivas a largo plazo.

A comienzos de 2014 la Sociedad Americana de Cardiología agregó la depresión a los ya conocidos factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, dislipidemia, sedentarismo, obesidad, hipertensión y diabetes). Si bien la evidencia no es suficiente para sugerir que el tratamiento de la depresión mejora la sobrevida después de un infarto al miocardio, al empeorar la depresión aumenta la mortalidad.

Al respecto, el ejercicio regular atenúa el proceso ateroesclerótico, retardando el envejecimiento de las paredes arteriales, mejorando la disfunción endotelial y preservando la función vascular. Así mismo, mejora el peso corporal, la presión sanguínea, la insulinosensibilidad y variables hemostáticas e inflamatorias.



Resulta notable que el ejercicio posea una serie de acciones cuyos efectos son positivos para el tratamiento de distintas enfermedades y condiciones patológicas, incluida la depresión.



Una manera de comprender los múltiples efectos del ejercicio es por la vía del control de procesos inflamatorios.



Un estudio en adultos mayores sanos describió que estos presentaban distinto perfil inmunológico dependiendo de su nivel de actividad física. Los más activos tenían bajos niveles de IL-6, proinflamatoria, y altos niveles de IL-10, antiinflamatoria. Tales niveles de citoquinas están influenciados por la cantidad de ejercicio, siendo mayor la capacidad antiinflamatoria del envejecimiento normal en aquellos que realizan mayor actividad física.



Los estudios que evalúan la acción de la actividad física sobre nivel de PCR muestran una relación inversamente proporcional: mientras más ejercicio menor nivel sérico de PCR (proteína c reactiva).

Se podria entonces decir que los trastornos del ánimo se basan en procesos patológicos proinflamatorios:

La administración de citoquinas en roedores y humanos provoca desánimo, fatiga, inhibición psicomotora e hiperalgesia. En depresión mayor se ha observado elevación sérica de citoquinas proinflamatorias: IL-6, IL-1βy TNF.

En depresión e intentos de suicidio se ha encontrado niveles elevados de IL-6 en líquido cefalorraquídeo dependiente de severidad de los síntomas.

Efectos neurobiológicos del ejercicio


El ejercicio físico tiene efecto neuroprotector y acción en neurogénesis.

Se ha demostrado que aumenta el volumen del hipocampo anterior, incluyendo el giro dentado, sin modificar el volumen del hipocampo posterior. Dicho efecto sería mediado por el aumento en los niveles de BDNF (

La citoarquitectura del giro dentado se ve alterada con un aumento del largo dendrítico, la complejidad dendrítica, la densidad de las espinas y proliferación del progenitor neural.

A través de las endorfinas el ejercicio tiene un efecto euforizante, hedonístico y analgésico.

El ejercicio físico aeróbico ha sido el más evaluado debido a su fácil implementación. No requiere de tanto espacio, inversión financiera y supervisión de gente calificada como los entrenamientos anaeróbicos. Ninguna actividad/deporte ni lugar específico pareciera dar mejores resultados que otros, lo que entrega mayor libertad al paciente y permitiría mejorar la adhesión al programa de ejercicios especialistas.

Importante considerar que mejor respuesta antidepresiva al ejercicio ocurre en personas que tienen mayor índice de procesos inflamatorios, en este caso medidos antes del periodo de prueba por el nivel de factor necrosis tumoral TNF-alfa.

La privación del sueño


Resultado de imagen de imagenes insomnio


Se ha demostrado que la pérdida crónica de sueño aumenta los marcadores inflamatorios incluso en personas que por lo demás están sanas.

La pérdida crónica de sueño es un factor muy conocido que contribuye al desarrollo de la depresión.

El síndrome de apnea/hipopnea del sueño (SAHS) es una enfermedad crónica caracterizada por episodios repetidos de obstrucción de las vías aéreas durante el sueño. Los trastornos emocionales se han asociado frecuentemente al SAHS, aunque no hay consenso entre los resultados de las diferentes investigaciones.

Los resultados muestran que los pacientes con SAHS presentan niveles más elevados de depresión y ansiedad, estado y rasgo, respecto al grupo de personas sin síntomas.

Las variables que mejor predijeron el estado de ánimo fueron el índice de masa corporal y el tiempo total de sueño.

Todo esto demuestra la repercusión que el SAHS tiene sobre el estado de ánimo de los pacientes y se confirma la compleja relación existente entre obesidad, calidad de sueño y trastornos emocionales en pacientes con SAHS.

Un estudio epidemiológico con una muestra de 18.980 sujetos demuestra que el 17,6% de los sujetos con un trastorno respiratorio del sueño presenta un diagnóstico de depresión mayor y viceversa, después de controlar variables tales como la obesidad y la hipertensión.

Por ello, dada la relevancia de la relación entre ansiedad, depresión y SAHS, sería útil que, por un lado, la evaluación de los trastornos del sueño formara parte de la entrevista clínica psiquiátrica, y, por otro, que se evaluaran los trastornos del estado de ánimo (así como otras características psicológicas) de los pacientes con SAHS.



A la luz de la creciente prevalencia de la obesidad en población adulta en España (del 15,5% para población de ambos sexos entre los 25 y los 60 años , así como en el resto del mundo, resulta crucial profundizar en este nexo, sobre todo de cara a un programa de prevención psicoeducativa que pueda romper el círculo vicioso que se crea entre aumento de peso, trastornos respiratorios del sueño y la depresión. 


La relación entre obesidad y el desarrollo de enfermedades psiquiátricas, y especialmente depresión, ha sido objeto frecuente de atención en la literatura médica como consecuencia de la elevada prevalencia de ambas condiciones en la población y sus efectos deletéreos sobre el riesgo cardiovascular y la calidad de vida.





Investigaciones recientes derivadas de los datos recogidos en el Nurses Health Study, concluyen en la existencia de una relación bidireccional entre obesidad y depresión, sugiriendo que las mujeres con obesidad muestran mayor probabilidad de desarrollo de depresión y que aquellas con depresión muestran un riesgo aumentado de desarrollo de obesidad después de ajustar los datos por variables como edad, actividad física y comorbilidades asociadas.

Otra evaluación de un número limitado de estudios orientados a explorar la relación obesidad-depresión revela que se advierte asociación entre obesidad y depresión en el 80% de las publicaciones diseñadas con tal fin.

La mejoría en los síntomas depresivos se asocia a evolución favorable del tratamiento de la obesidad, al menos durante los primeros seis meses de intervención terapéutica, lo que junto al curso satisfactorio de los parámetros psicológicos que acompaña a la reducción ponderal asociada a la cirugía bariátrica, proporcionan nuevos soportes a la asociación entre ambas patologías.

En cualquier caso, algunas enfermedades psiquiátricas, como la depresión mayor, favorecen la potenciación del patrón proinflamatorio propio de la obesidad que contribuye a incrementar la resistencia insulínica y el riesgo de diabetes, dislipemia e hipertensión.

La consecuencia inmediata es la necesidad del trabajo multidisciplinar consensuado entre psiquiatras, endocrinólogos, internistas y médicos de atención primaria tanto en la vertiente asistencial como investigadora que permita optimizar el tratamiento de enfermedades tan prevalentes y con un alto impacto en la calidad de vida de la población y en el gasto sanitario.



Los estudios longitudinales han identificado también al insomnio como un factor de riesgo para el desarrollo de una depresión de inicio reciente o recurrente, y esta asociación se ha identificado en adultos jóvenes, de mediana edad y adultos mayores.

Los estudios también han observado que la combinación de insomnio y depresión influye en la trayectoria de la depresión, aumentando la gravedad y la duración del episodio, así como las tasas de recaída.

Afortunadamente, estudios recientes han demostrado que tanto las intervenciones farmacológicas como no farmacológicas para el insomnio pueden reducir favorablemente y posiblemente prevenir la depresión. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los síntomas relacionados con el sueño que están presentes antes, durante y después de un episodio depresivo son factores potencialmente modificables que pueden desempeñar un papel importante en el logro y el mantenimiento de la remisión de la depresión.


Caries dental y enfermedad periodontal
Resultado de imagen de imagenes caries dental


La caries dental y la enfermedad periodontal son otra fuente de inflamación crónica y, por lo tanto, una posible causa de depresión.

Según un gran estudio de más de 80,000 adultos, los investigadores encontraron que las personas con depresión tenían más probabilidades de tener pérdida de dientes incluso después de controlar varios factores demográficos y de salud. 

La periodontitis se inicia por una serie de patógenos que inducen una cascada inflamatoria que estimula la destrucción de los tejidos mediada por el huésped. Están implicados un gran número de mediadores inflamatorios, entre los que destacan IL-6 y TNF-a.

La IL-6 es una citoquina pleiotrópica de compleja actividad biológica, cuya función principal vinculada a la periodontitis es la inducción de la reabsorción ósea. TNF-a es una citoquina proinflamatoria cuya función más destacada es el reclutamiento y estimulación de neutrófilos y monocitos. Su papel en la periodontitis es diverso, ya que promueve tanto la inflamación, como la pérdida ósea y la destrucción del tejido conectivo, a la vez que limita la capacidad de reparación del periodonto.



La carga bacteriana estimula tanto la respuesta inmune innata como adquirida con el objeto de proteger al huésped de la invasión tisular. Sin embargo, esta inflamación autoprotectora en ocasiones puede causar daños colaterales si la respuesta generada es excesiva en intensidad y duración, convirtiendo la respuesta fisiológica en patológica. De esta manera, la producción de enzimas líticas, factores apoptóticos y mediadores de reabsorción ósea pueden desencadenar la destrucción periodontal.

Tanto la IL-6 como TNF-a juegan un papel crítico en el desarrollo de la respuesta inmunológica del huésped ante la agresión bacteriana. De forma simultánea, además de promover y mantener el estado proinflamatorio, también pueden reducir la capacidad de reparación de los tejidos dañados.

Por estos motivos, dado que la sobreproducción de estas citoquinas está relacionada con estados patológicos, es necesario controlar la infección periodontal para poder mantener concentraciones fisiológicas de estos mediadores inflamatorios.








deficiencia de vitamina D

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Los bajos niveles de vitamina D son comunes en las poblaciones occidentales, y existe una creciente evidencia que relaciona la deficiencia de vitamina D con la depresión.

La vitamina D modula las respuestas inmunes a la infección, incluida la reducción de los marcadores inflamatorios como el TNF-α y la IL-1 que están asociados con la depresión.



Se ha demostrado que la suplementación con vitamina D para normalizar los niveles séricos de 25D reduce los marcadores inflamatorios.



El sistema endocrino de la vitamina D tiene un rol esencial en la regulación del metabolismo óseo y la homeostasis del calcio. Sin embargo, los hallazgos de las últimas décadas han revelado un amplio rango de acciones que incluyen la regulación de la diferenciación y proliferación celular y la modulación del sistema inmune y otros sistemas endocrinos.

A través de la regulación de la inmunidad innata y adquirida participa en la regulación de la respuesta a diversos antígenos. Estas nuevas acciones sugieren que la vitamina D es un factor ambiental con un rol importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

El nuevo rol modulador de la vitamina D en el sistema inmune ha dado explicación a muchos fenómenos antes desconocidos y ha abierto nuevas oportunidades en el tratamiento de las enfermedades infl amatorias.

Dos descubrimientos, la presencia de receptores de vitamina D en células inflamatorias humanas activadas y la capacidad de la vitamina D para inhibir la proliferación de linfocitos T, confirmaron el rol inmunomodulador de esta vitamina

La vitamina D actúa en forma directa sobre los linfocitos T inhibiendo la secreción de citocinas proinfl amatorias como el interferón α (IFN-α) y la IL-2.

Al actuar sobre el IFN-α bloquea la principal señal de retroalimentación hacia las células dendríticas, lo que genera una disminución en su capacidad de presentar antígenos a los linfocitos. La interleucina 2 es un estímulo autocrino para la proliferación linfocitaria, por lo que, al inhibirla, la 1,25 VD disminuye la activación y expansión clonal de los linfocitos.

Pautas de protección solar indicados por los dermatólogos:

Recientemente, la Academia Norteamericana de Dermatología ha desarrollado una declaración en la cual recomienda que “debe obtenerse una cantidad adecuada de vitamina D en la dieta, la cual incluye alimentos ricos en vitamina D, alimentos fortificados con vitamina D y/o suplementos de vitamina D; no debe obtenerse de la exposición no protegida a radiaciones ultravioletas”. De esta manera, suplementos dietéticos aportarían la solución a las alteraciones producidas por la falta de vitamina D, sin producir los riesgos carcinogénicos de una exposición innecesaria a la luz solar.


R
ecomendaciones Finales

El descubrimiento de principios de los ochenta de que las citoquinas inflamatorias producen todos los signos y síntomas característicos de la depresión debería haber causado un gran revuelo.

Por primera vez, los científicos descubrieron una clase de moléculas que se asociaron estrecha y sistemáticamente con la depresión y, cuando se administraron a voluntarios sanos, produjeron todos los síntomas necesarios para el diagnóstico de la depresión.

Desafortunadamente, la teoría del "desequilibrio químico" sigue siendo el paradigma dominante para comprender la depresión casi 30 años después de este profundo descubrimiento, a pesar de la débil correlación entre la serotonina, la norepinefrina y la dopamina y los síntomas depresivos. 

La importancia de este hallazgo es enorme, tanto para los pacientes como para los médicos. Cambia nuestro enfoque de ver la depresión como una enfermedad causada por un desequilibrio químico, que a menudo requiere medicamentos para corregir, para ser un síntoma de un problema subyacente más profundo. También conduce a vías de tratamiento completamente nuevas, muchas de ellas más efectivas y más seguras que las drogas antidepresivas.

Comprender las raíces físicas de la depresión puede tener un profundo efecto en las personas que la padecen.

Aunque el estigma que rodea a la depresión ha disminuido en los últimos años, muchos de los que están deprimidos todavía tienen la carga de pensar que hay algo mal con ellos, y la depresión que experimentan es "su culpa". Cuando los pacientes con depresión aprenden que hay una causa fisiológica subyacente de sus síntomas, a menudo sienten una tremenda sensación de alivio y empoderamiento.  Además, cuando se aborda esta causa subyacente, su estado de ánimo mejora dramáticamente y rápidamente se dan cuenta de que el autocontrol y la vergüenza que sienten por estar deprimidos estaba fuera de lugar e injustificado.

¿qué puedes hacer si estás sufriendo de depresión?


Sigue estos dos pasos:

1. Adopta una dieta y un estilo de vida antiinflamatorios.

Esto significa comer una dieta rica en nutrientes, alimentos integrales, dormir lo suficiente, controlar el estrés, participar en la actividad física adecuada (no muy poco o demasiado) y nutrir el intestino.

2. I
nvestigue otras causas subyacentes de la inflamación.

Por su cuenta o con la ayuda de un buen medico, explore otras posibles causas de inflamación que podrían estar contribuyendo a la depresión. Estos incluyen problemas intestinales ( intestino permeable, disbiosis, infecciones, etc.), infecciones crónicas (virales, bacterianas, fúngicas), niveles bajos de vitamina D, caries dental y enfermedad periodontal, exposición a metales pesados ​​y moho u otras biotoxinas, obstructivas apnea del sueño y más.


FUENTES:

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2.Salud pública Méx vol.51 no.4 Cuernavaca jul./ago. 2009. Asociación depresión-obesidad. MD Eliud Padilla-TéllezI; MD Javier Ruiz GarcíaI; MD-PhD, Alain R Rodríguez-OrozcoII

IUnidad de Medicina Familiar No 80 del IMSS. Morelia, Michoacán, México
IIDivisión de Posgrado. Facultad de Medicina Dr Ignacio Chávez, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Morelia, Michoacán, México, arorozco69@yahoo.com.mx

3. Asociación de depresión y ansiedad en pacientes con síndrome de intestino irritable
Dr. Mauricio Alberto Cruz Ruíz,* Rubí Berenice Ortíz Herrera,** Damaríz Muñiz Jurado,** José Luís Padierna Luna*** * Gastroenterólogo adscrito Hospital General de Zona 4 IMSS, Celaya, Gto., **Médico interno de Pregrado, ***Coordinador de Investigación y Educación en Salud. HGZ 4 IMSS Celaya, Gto. Correspondencia: Dr. Mauricio A. Cruz Ruíz. Calle Aldama No. 227, Int. 301, Zona Centro, Celaya, Gto. C.P. 38000. Tel.: (01461)613-0142, fax: (01461)6129935. Correo electrónico: a4611563116@prodigy.net.mx
Recibido para publicación: 16 de octubre de 2006. Aceptado para publicación: 28 de febrero de 2007.

4.Obesidad y calidad de sueño:  predictores de la depresión y la ansiedad en  pacientes con síndrome de apnea-hipopnea del sueño. Ottavia Guglielmi, Ana I. Sánchez, Bernabé Jurado-Gámez, Gualberto Buela-Casal, Wayne A. Bardwell

5.Rev Chil Nutr Vol. 33, Nº2, Agosto 2006, pags: 162-169.
DETECCIÓN DE SÍNTOMAS DEPRESIVOS EN PACIENTES CON SOBREPESO Y OBESIDAD. Alexis Tapia S. (1,2), Lilia Masson S. (2)


(1). Médico-cirujano. Alumno del Programa Doctorado en Nutrición y Alimentos de la Universidad de Chile.
(2). Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Laboratorio Alimentos y Materias Grasas. Universidad de Chile.




6.La asociación obesidad-enfermedad psiquiátrica: una necesidad más de abordaje multidisciplinar . J. Salvador, G. Frühbeck. Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra.


7. Papel de la IL-6 y TNF-a en la enfermedad periodontal. Carrillo de Albornoz Sainz A.*, García Kass A.**, Bascones Martínez A.***

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9.OMISIÓN DE DESAYUNO E IDENTIFICACIÓN DE CONDUCTAS ALIMENTARIAS DE RIESGO Y ASOCIACIÓN CON  FACTORES QUE CONDICIONAN A DEPRESIÓN  EN ESTUDIANTES DE SECUNDARIA. Natalie Eguía Beltrán



10. TERAPÉUTICAS COMPLEMENTARIAS EN DEPRESIÓN: DIETA Y ACTIVIDAD FÍSICA. (Rev GPU 2016; 12; 1: 54-63). Pedro Retamal1 y Carolina Loo2



11.La obesidad como un proceso inflamatorio. Gerardo Blancas-Flores1,2, Julio César Almanza-Pérez1, Rocío Ivette López-Roa3, Francisco Javier Alarcón-Aguilar1, Rebeca García-Macedo2, Miguel Cruz2.. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. vol.67 no.2 México mar./abr. 2010

12. CARACTERÍSTICAS INFLAMATORIAS DE LA OBESIDAD. Marcela Reyes J. Unidad Académica de Salud Pública, Nutrición y Epidemiología Genética. Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. Santiago, Chile. Rev. chil. nutr. v.37 n.4 Santiago dic. 2010



13.BLANCOS FARMACOLÓGICOS EN EL EJE INTESTINO-CEREBRO  (Pharmacological targets in the gut-brain axis) . Camilo Díaz-Zepeda1, Jorge Escobar-Luna1, Camila González-Arancibia1, María P. González-Toro1, Loreto Olavarría-Ramírez1, Francesca Zanelli-Massai1, Javier A. Bravo1 y Marcela Julio-Pieper1
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15.La vitamina D, el sistema inmune y las enfermedades de la piel Vitamin D, immune system and skin diseases. Matías Maskin1
La vitamina D, el sistema inmune y las enfermedades de la piel | 409



The idea that depression and other mental health conditions are caused by an imbalance of chemicals (particularly serotonin and norepinephrine) in the brain is so deeply entrenched in our collective psyche that it seems almost sacrilegious to question itNew research suggests that depression could be caused mainly by inflammationThe reduction in levels of norepinephrine, serotonin and dopamine does not produce depression in humans, although it seems that it does in animals. Although some depressed patients have low levels of serotonin and norepinephrine, most do not.Several studies indicate that only 25 percent of depressed patients have low levels of these neurotransmitters. Some depressed patients have abnormally high levels of serotonin and norepinephrine, and some patients without a history of depression have low levels of them.What if depression itself is not a disease, but a symptom of an underlying problem?That's exactly what the latest research on depression tells us. A new theory called the "Immune Cytokine Depression Model" holds that depression is not a disease in itself, but a "multifaceted sign of chronic activation of the immune system." To put it bluntly: depression can be a symptom of inflammation chronicle.Connection between depression and inflammationA large body of research now suggests that depression is associated with a low-grade chronic inflammatory response and is accompanied by an increase in oxidative stress.In an excellent review article by Berk et al, the authors presented several lines of evidence that support the connection between depression and inflammation:1. Depression is often present in acute inflammatory diseases.2. Higher levels of inflammation increase the risk of developing depression.3. The administration of endotoxins that cause inflammation in healthy people triggers classic depressive symptoms.4.A quarter of patients taking interferon, a drug used to treat hepatitis C that causes significant inflammation, develop major depression5. The remission of clinical depression is often associated with a normalization of inflammatory markers.During an inflammatory reaction, chemical substances called "cytokines" are produced. These include tumor necrosis factor (TNF) α, interleukin (IL) -1, interferon (IFN) ɣ, and interleukin (IL) -10, among others.
Researchers discovered in the early 1980s that inflammatory cytokines produce a wide variety of psychiatric and neurological symptoms that perfectly reflect the defining characteristics of depression.HIPOTALAMO AXIS HYPOFISIS- SUPRARENAL






 
Depression is associated with signs of hypothalamic alteration, showing excessive secretion of corticotropin (ACTH) by the pituitary gland, which induces increased secretion of cortisol by the adrenal cortex.The secretion of ACTH is so important that in some depressed patients an increase in the size of thethe adrenal gland by means of computerized axial tomography (CAT).On the other hand, the normal secretion of cortisol follows a circadian rhythm, reaching its maximum peak at 8:00 a.m., decreasing its concentration in the afternoon and early morning.This rhythm is altered in 50% of depressed patients, who excrete a greater amount of cortisol throughout the day, even while they sleep.The increase in cortisol secretion is the end result of the hypersecretion of corticotropin-releasing hormone (CRH) in the hypothalamus. CRH increases ACTH levels. CRH levels are related to stages of depression, because the release of this hormone is stimulated by noradrenaline and acetylcholine.For this reason, it is inferred that the CRH and the noradrenergic system reinforce each other (Arango Dávila et al., 2004, Silva, 2002).
IMMUNOLOGICAL SITEMA


 
Silva (2002) reports that cytokines are diverse and powerful chemical messengers secreted by the cells of the immune system, among which are lymphocytes, T cells, B cells, monocytes and macrophages. These can activate the hypothalamic-pituitary-adrenal (HHS) axis, directly or indirectly.Directly, through the effects on the CRH; indirectly, through the resistance of the receptors to the glucocorticoids, induced by cytokines, causing hyperactivity of the HHS axis and affecting its inhibition.Proinflammatory cytokines, such as interleukin (IL-6), can alter neurotransmitters in multiple regions of the brain, because they contribute to reducing the availability of L-tryptophan, decreasing the availability of serotonin in the CNS.Cytokine receptors are expressed in CNS neurons, resulting in cytokines functioning as neurotransmitters and exerting direct effects on the CNS.To offer a neuroanatomical localization to depression, positron emission tomography studies (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) have been performed that show possible anatomical alterations in the prefrontal cortex, altered in cases of unipolar depression.During the depressive phase of the disease, the activity in this region of the CNS decreases, due to the reduction of the volume (45% approx.) Of the gray matter of this area of ​​the prefrontal cortex (Sequeira Cordero and FornagueraTrías, 2009).The prefrontal cortex has extensive connections with other regions involved in emotional behavior, such as the amygdala, the lateral hypothalamus, the nucleus accumbens, and the noradrenergic, serotonergic, and dopaminergic brainstem systems.People with injuries in these areas have difficulty experiencing the emotions and responding to other stimuli.Interestingly, it has been shown that antidepressants (especially SSRIs) reduce the production of proinflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1, IFN-γ interferon and increase the production of anti-inflammatory cytokines such as IL-10. They also change the genetic expression of some immune cells that are involved in inflammatory processes. This suggests that SSRIs are anti-inflammatory, which would explain their mechanism of action if inflammation is the main driver of depression.Research on this topic is solid, and the connection between depression and inflammation is now well established. But if depression is caused mainly by inflammation, the obvious question that arises is "what is causing the inflammation?"

Common causes of inflammation and depression

The disadvantage of this connection is that our modern diet and lifestyle are full of factors that cause inflammation and, therefore, cause diseases.

The good thing is that if we address these factors and reduce inflammation, we can prevent and even reverse the chronic and inflammatory diseases that have become an element of industrial civilization.

According to the authors of the review article by Berk et al, the following are the most common causes of inflammation that are associated with depression:

DIET

There are several problems with the modern diet. It has a high content of foods that cause inflammation, such as refined flour, excess sugar, trans fats and a wide range of chemicals and preservatives. And it's low in foods that reduce inflammation, such as long-chain omega-3 fats, fermented foods, and fermentable fiber.Numerous studies have associated the Western diet with major depressive disorder.In a study for example, the prevalence of consumption of fruits and vegetables according to the recommendation of the WHO was 3.5% (95% CI: 3.3% -3.7%), while the presence of symptoms depressants was 3.2% (95% CI: 3.0% -3.4%).In the adjusted analysis and compared with the high consumption tertile of fruits and vegetables, it was found that those in the mean tertile (RP = 1.38, 95% CI: 1.01-1.87) and lower (RP = 1, 81; 95% CI: 1.36-2.45) were more likely to present with depressive symptoms. This study demonstrates an inverse association between the consumption of vegetables and fruits and the presence of depressive symptoms.The results obtained can be useful to generate strategies that encourage a better diet in patients.
In recent decades the study of certain diets, rather than a specific food, has allowed a better understanding and prevention of risks in different pathologies.The relevance of diet in the treatment of depression is in line with its demonstrated role in the prevention of metabolic syndrome (MS) and cardiovascular disease (CVD), pathologies with which it shares physiopathological mechanisms: immunological and inflammatory alterations.The relationship between mood disorders and weight gain has been well studied. Diets based on sugary foods, fried foods, cured meats, high-fat dairy products and processed cereals account for much of the development of the epidemic of overweight and obesity (BMI ≥ 30). In addition, the latter is associated with a high number of depressive and manic episodes, severe and difficult-to-manage affective episodes, high recurrence, particularly depression and brief periods of remission of symptoms. Similar results appear in relation to atypical depression and bipolar illnessA follow-up performed for 12 years to more than 40 thousand women, of which 2,594 suffer depression according to strict criteria and 6,446 according to broader criteria, found that those who used a diet with more capacity to cause inflammation, according to levels of interleukin-6 ( IL-6), tumor necrosis factor (TNF) and C-reactive protein (CRP), suffered depression more frequently (31).
To understand the relationship between diet and depressive symptoms, it is very important to understand the brain-intestine relationship, which is bidirectional and mediated by neural, endocrine and immune channels.It is known that the Western diet high in fat and sugar, as well as psychological stress and strenuous exercise, can alter the intestinal mucosa making it more permeable to food antigens, environmental toxins and structural components of microbes, such as lipopolysaccharide LPS endotoxin. Small elevations in systemic LPS levels cause depressive symptoms through the production of proinflammatory cytokines.Significant reductions (38%) in LPS levels in the blood have been observed after adhering one month to a healthy diet.Also the diet has an impact on the central nervous system influencing neurotrophin activity and neurogenesis. Omega-3 fatty acids, flavonoids, fruits rich in antioxidants and resveratrol, stimulate neurogenesis, reduce oxidative activity and regulate proinflammatory processes.On the contrary, foods with a high content of sugar and fat reduce neuronal proliferation, increase oxidative stress and induce proinflammatory processes, causing neurodegeneration and impaired learning and memory.The hippocampus, a very active structure in the neurogenesis of adult life, participates in the pathophysiology of depression. Factors such as exercise and caloric restriction increase adult hippocampal neurogenesis, while environmental stress, inflammation, oxidative stress and aging would reduce it.Antidepressants appear to increase neurogenesis and hippocampal volume.

A study of 255 people aged 60-64 years compared the effects of a healthy versus an unhealthy diet on the volume of the hippocampus, measured through brain MRI in 4 years. Differences were found in the hippocampal volume, being higher in those with a healthy diet in whom an increase of 45.7 mm3 was found in the left hippocampus.There are several studies that show that adherence to a Mediterranean Diet (DM) decreases the risk of suffering depression.DM is characterized by high consumption of fruits, vegetables, nuts, cereals, legumes and fish, moderate consumption of alcohol and low consumption of meat and dairy products. This diet ensures an adequate intake of B vitamins: B1, B2, B12 B6, and folates.There is enough evidence in humans that adherence to DM is associated with decreased inflammatory markers such as CRP, IL-6 and IL-8 and with an increase in serum concentration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), relevant neurotrophin in trophism and neuronal plasticity, in individuals with depression. Other proven benefits of DM are: weight reduction, decrease in blood pressure, improvement of the lipid profile, risk reduction of thrombosis. Improves insulin resistance, metabolic syndrome and endothelial function.OBESITY

One of the most damaging consequences of the modern diet has been the dramatic increase in obesity.Obesity is an inflammatory state.Studies have shown higher levels of inflammatory cytokines in obese people, and weight loss is associated with a decrease in those cytokines.Obesity is closely related to depression, and although that relationship is probably multifactorial and complex, inflammation seems to play an important role.In one study, Lim and colleagues found that 24% of patients with BMI> 30 Kg / m2 suffered varying degrees of depression. They also suggested that depressive symptoms in women are more influenced by body weight than in men.92% of the patients enrolled in our study who suffered from depression were obese women.In recent years, attention has been drawn to the study of traumatic events experienced since childhood and how these can influence the development of both clinical conditions: obesity and depression and their co-occurrence.Felitte and colleagues showed that people who have had traumatic experiences in their childhood have 1.4 to 1.6 times more risk of having inactivity and severe obesity than those who have not lived these experiences.In another study, the prevalence of depression in adult obese patients is four times higher than that observed in the general population of Mexican adults.Another study conducted in Chile, found that the obese population studied, had a high prevalence of depressive symptoms, and that 61.0% probably have some mood disorder. This figure can be very significant if we consider that the prevalence of depression in Santiago is 11.3%. This result agrees with contemporary figures from other parts of the worldOverweight and obesity are states that predispose to the development of various cardiovascular risk factors. For some years it has been suggested that depression is also a cardiovascular risk factor.The combination obesity-depression in a patient can be very dangerous with respect to mortality due to cardiovascular causes. There are several studies conducted in large groups, which show that both factors separately, are conditions that increase the risk when compared to a normal population, to present a cardiovascular event and die from it.
On the other hand, the influence of depression on the greater risk of the appearance of cardiovascular risk factors has also been determined. For example, women with a history of having suffered an episode of major depression are twice as likely to develop metabolic syndrome as those who have not had depression.On the other hand, the severity of the symptoms of depression was associated with an increased risk of mortality in patients with suspected coronary disease (RR = 1.05, 95% CI, 1.01-1.09), while the history of treatment of a depression predicted an increase in the risk of hospitalization (RR = 1.3, 95% CI, 1.02-1.6)However, there are some evidences that indicate alterations in depressants of specific markers related to cardiovascular risk established in the normal population. Plasma biomarkers that have been found elevated in people with depression include C-reactive protein (CRP), (39-41) and lipoprotein (a) [Lp (a)] (42); high platelet reactivity (43) and sympathetic-adrenal hyperactivation have also been implicated.From obesity there is a low-grade inflammation phenomenon involving a network of cells and molecules of the innate immune system, the oldest and phylogenetically preserved.Adipocytes stimulated by signals of infectious or inflammatory origin secrete acute phase reactants and mediators of inflammation. Inflammation factors expressed in adipocytes include TNF-α, IL-6, plasminogen activator inhibitor (PAI-1), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1), IL-1β, IL-8, 10, 15, leukemia inhibitory factor (LIF), hepatocyte growth factor (HGF), polyprotein A3 (SAA3), macrophage migration inhibitory factor (MIMF), potent inflammatory modulators such as leptin, adiponectin and resistin, as well as C-reactive protein (CRP).The association between obesity and inflammation is confirmed by the fact that weight loss in obese women after one year of diet, exercise and liposuction surgery is associated with a reduction in circulating levels of IL-6 and TNF-α.A similar situation has been observed after a gastric bypass in patients with morbid obesity, since the weight reduction observed in these patients is associated with a decrease in the levels of CRP and IL-6. Also, in these patients an improvement in insulin sensitivity is observed.
In obese subjects in whom excess amounts of both adipocytes and macrophages coexist, there is an increase in circulating levels of proinflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6, etc., which greatly favor maintenance of low-grade chronic inflammation characteristic of obesity.

It seems then possible that the inflammatory state in obesity is a consequence of the increase in adipose tissue mass and the hypoxia generated in it.Obesity also conditions an inflammatory state at a systemic level. This is manifested by measuring inflammatory mediators in circulation such as acute phase proteins interleukin (IL) 6 and C-reactive protein (CRP), in addition to TNFα and other interleukins. Plasma levels of inflammatory mediators are positively associated with the magnitude of adipose deposits (body mass index, percentage of body fat, waist circumference) as well as with the metabolic consequences of obesity (insulin resistance, dyslipidemia, blood pressure) , both in pediatric and adult population.Therefore, it is advisable that when caring for individuals who consult for malnutrition due to excess, in addition to worrying about the presence of the main cardiovascular risk factors such as dyslipidemia, arterial hypertension, diabetes mellitus and smoking, we also inquire about the presence of other possible cardiovascular risk factors such as depression. In this way, its timely detection will allow early referral of the patient to the specialist for proper treatment.This holistic patient care can be beneficial in terms of preventing the onset of cardiovascular diseases, and the mortality associated with them.
    
INTESTINAL HEALTH
It has been shown that interruptions in the intestinal microbiome and leaky gut (ie, intestinal permeability) contribute to inflammation and correlate with depression.

For example, a leaky gut allows endotoxins called lipopolysaccharides (LPS) to escape from the intestine and enter the bloodstream, where they cause the release of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1 and COX-2.
And numerous studies have related unfavorable changes to the bacteria that inhabit our intestine with a major depressive disorder.The digestive tract is permanently exposed to pathogens such as bacteria, viruses and helminths. For this reason, the presence of cells of the immune system (macrophages, lymphocytes and dendritic cells residing in the mucosa)it is essential to maintain homeostasis between the host and the luminal microbiota. This homeostasis can be altered in the presence of an aberrant secretion of proinflammatory cytokines that have the potential to induce epithelial damage. This has been associated with pathologies such as inflammatory bowel disease (IBD) and gastrointestinal tissue neoplasms (Li, 2014).Irritable bowel syndrome (IBS) is characterized by alterations in intestinal motility without organic cause. Presents psychiatric disorders and somatization up to 80%, anxiety or depression precede or are concomitant with gastrointestinal symptomsthe manifestation of anxiety or depression occurs in more than 50% of the cases, affecting a greater proportion of the female gender, so that antidepressant therapy should be considered in the management of IBS.One study showed that the somatic component in IBS, especially anxiety or depression, is present in at least half of the patients and although it is not considered as a diagnostic criterion, it is important to assess its association, since in other series, a frequency of up to 40% has been established and these patients can benefit from concomitant treatment with anxiolytic or antidepressant drugs that manage to remit extraintestinal symptoms.

For example, obese mice have chronic inflammation and poor mucosal immunity (Wang, 2014). By challenging obese mice with the bacterial component flagellin, they were found to secrete less IL-22 than normal mice (Wang, 2014). In the same study, obese mice, as well as mice deficient in the IL-22 receptor, were found to have metabolic disorders such as insulin resistance and hyperglycemia. On the other hand, they were more prone to infection by the intestinal pathogen Citrobacter rodentium.The administration of exogenous IL-22 recovered the metabolic, endocrine and immunological disorders, and in particular, reduced the intestinal intestinal inflammation (Wang, 2014).In vitro studies on whole blood cultures indicate that treatment with the antidepressants citalopram, escitalopram, mirtazapine induces increased expression of various proinflammatory cytokines, including IL-22 (Munzer, 2013). This allows to suggest that this cytokine could have relevance in the mood of the individual.The authors propose that IL-22 could exert indirect actions in the mood of the patients since to date no receptors for this cytokine have been found in the central, peripheral or enteric nervous system. In summary, the IL-22 pathway has a wide therapeutic potential, since it generally improves the host's defense at the level of the intestinal mucosa, promotes the production of mucus by the goblet cells, tissue regeneration, regulates inflammation , either with a proinflammatory action (because it is part of the IL-10 family) or anti-inflammatory, as reported by M. Leung J et al and Wang X et al.

For several decades it has also been proposed that the hypothalamic-pituitary-suprarenal axis (HPS) is involved in the etiology of mood disorders (Holsboer, 1996, Holsboer, 2000, Holsboer, 2001, Sher, 2013).For example, it has been reported that in some groups of patients with major depression basal cortisol levels are higher than in healthy individuals. In addition, these patients can not suppress cortisol levels when challenged with dexamethasone (Sher, 2013)On the other hand, as mentioned before, it has also been described in patients with IBS that they have higher basal cortisol levels than healthy individuals (Dinan, 2006). Moreover, when these patients undergo the dexamethasone suppression test, the effect of the glucocorticoid receptor agonist on already high levels of cortisol is not observed, and they also show an exaggerated release of ACTH and cortisol in the face of a challenge with CRF, which suggests that both in depression and IBS there is a common biological substrate: a failure in the activation of the HPS axis, with a desensitization of the glucocorticoid receptor and a hypersensitization of CRF-mediated signaling at the pituitary level.In the case of depression, the dexamethasone suppression test and challenge with CRF has been proposed as a tool to evaluate the efficacy of antidepressant treatment, since it has been observed that as treatment progresses, an improvement in the suppression and activation that measures this test (Lozano-Ortiz, 2012). In this way, it can be suggested that within the effects mediated by antidepressants is the reestablishment of the functions of the HPS axis.The enteric nervous system (SNE), which releases the same types of neurotransmitters and mediators found in the CNS, must also be taken into account, and modulates epithelial proliferation and differentiation, paracellular permeability, water and electrolyte transport, absorption of nutrients and contractile motility of tissue, among other functions (Li, 2011; Neunlist, 2013).
Studies focused on the opposite communication route (epithelium-SNE or epithelium-SNE-central nervous system) are much more scarce. In their 2014 review, Neunlist and colleagues explain that the presence or lack of specific nutrients in the intestinal lumen can induce changes that are mediated by enteroendocrine cells and that affect the expression of neurotransmitters in the SNE and the survival of these neurons (Neunlist, 2014). The authors argue that this may have an impact on bowel motility as well as the functions of secretion and regulation of epithelial permeability. It will be of great interest to establish if such changes at the SNE level can also affect the function of the central nervous system, and behavior.


STRESS

Research has shown that psychosocial stress stimulates the network of proinflammatory cytokines, including increases in TNF-α and IL-1. These increases in inflammatory cytokines are in turn closely related to depressive symptoms

In the decades since 1936, when Selye introduced the concept of stress, it has extended well beyond the frontiers of physiology, becoming a topic and, at the same time, paradoxically, it has continued to generate a huge volume of biological research, psychological and sociological, as well as a permanent production of popular literature and self-help.

For years the idea of stress was viewed with skepticism: attractive, but without much substance. How could stress, that non-specific, generalized and stereotyped response to any demand, as Selye postulated, cause specific diseases?
On the other hand, the clinical observation, from the eighteenth century, with Thomas Sydenham (1624-1689), has shown that "the loss of organism harmony due to disturbing environmental forces, as well as the individual's adaptive response to such forces, they are capable of producing pathological changes. "

Parallel to the clinic, which has linked environmental stress to the onset and evolution of emotional disorders, epidemiological and social studies have repeatedly demonstrated that psychosocial stress associated with adverse life conditions is related to greater morbidity and mortality due to both mental disorders and to other causes, including cardiovascular diseases, accidents and violence, cancer, infectious and others.
Stress is the set of processes and neuroendocrine, immunological, emotional and behavioral responses to situations that mean a demand for adaptation greater than usual for the organism, and / or are perceived by the individual as a threat or danger, or for their integrity biological or psychological. The threat can be objective or subjective; acute or chronicIn the case of psychological stress, the crucial thing is the cognitive component of the subject's assessment of the situation. Stress occurs when there is an important discrepancy between the capacities of the individual and the demands or demands of their environment. In the same way, stress can occur when the discrepancy that exists between the expectations that the person has and what their reality offers is significant.In fact, in the most recent models, there is a lot of research that shows that other neurochemical systems, not monoaminergic, probably play an important role in the etiology and treatment of depression.
The new systems described include the role of the immune system, transmitting neuropeptides, corticotropin-releasing hormone (CRH), thyrotropin-releasing hormone (TRH), somatostin, growth hormone-releasing factor (GHRF) and others.Research is no longer focused exclusively on alterations of brain function or morphology, but on pathogenic mechanisms that include factors of environmental stress, early adverse experiences and genetic diathesis (constitutional aspects).CRH is found in large areas of the brain, hypothalamic and extrahypothalamic. In response to acute stress, CRH would act by mediating the endocrine response through the HPA system (hypothalamus-pituitary-adrenal). This hormone would mediate the emotional response via neurons in the amygdala; the cognitive and behavioral response via cortical CRH neurons; and the autonomic response, via projections of the amygdala to the nuclei of the trunk, mainly the locus coeruleus.

In this way, CRH has actions not only as a releasing factor, but also as a neurotransmitter that fulfills functions as a primary mediator in endocrine, immune and behavioral stress responses.Traumatic stress in the early stages of life causes persistent changes in the CRH system specifically a state of hypersensitivity. Rats have been found to increase the number of CRH-producing neurons and HPA axis hyperactivity, both at rest and in response to stress. .It has been found that hypercortisolemia and, in general, the increase of glucocorticoids associated with stress have important neurotoxic effects on the hippocampus, with neuronal loss and lower neurogenesis (which has been shown to persist throughout life in various species of mammals). The consequent cognitive deficits, particularly of certain forms of memory, are frequent in depressive patients, contributing, in fact, to maintaining depression.On the other hand, the existence of complex interactions between genetic factors and early traumatic experiences has been demonstrated, resulting in hyperactive CRH and noradrenergic systems, which are the main mediators of stress responses. Both systems exert a wide influence, both in the central nervous system and in the periphery. The perturbations of the neuroendocrine and immune systems can persist in adulthood, causing an excessive response to various sources of stress. This exaggerated response to stress probably constitutes one of the bases of many depressive and anxiety disorders.We know that both stress and depression and inflammation are capable of activating the cytokine system. These can have a depressive effect, either directly, through the activation of the CRH system, or indirectly, causing resistance of the glucocorticoid receptors, which causes hyperactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, due to inhibition of the feedback mechanism normal.On the other hand, postinflammatory cytokines can alter monoaminergic neurotransmission in multiple sites of the central nervous system (CNS).Finally, there are neuronal receptors to cytokines widely distributed in the CNS, which suggests that cytokines function as neurotransmitters and exert a direct action on the brain.In sum, the advances made in the neurobiology of stress and depression will not only allow the search for more effective pharmacological interventions, but also oblige us to pay greater attention to critical phases of child development and psychosocial adversity in general.
physical activity
There is a large body of evidence that indicates that exercise is an effective treatment for depression, in many cases as effective or more effective than antidepressant medications.It has also been shown to prevent depression in healthy people without preexisting symptoms. Interestingly, although exercise initially produces the same inflammatory cytokines that are associated with depression, that is quickly followed by the induction of anti-inflammatory substances. This is known as a hormone effect, where an initial stressor causes a compensatory response in the body that has long-term positive consequences.At the beginning of 2014, the American Society of Cardiology added depression to the already known cardiovascular risk factors (smoking, dyslipidemia, sedentary lifestyle, obesity, hypertension and diabetes). Although the evidence is not sufficient to suggest that the treatment of depression improves survival after a myocardial infarction, when depression worsens mortality increases.In this regard, regular exercise attenuates the atherosclerotic process, slowing the aging of arterial walls, improving endothelial dysfunction and preserving vascular function. Likewise, it improves body weight, blood pressure, insulin sensitivity and hemostatic and inflammatory variables.

It is notable that the exercise has a series of actions whose effects are positive for the treatment of different diseases and pathological conditions, including depression.
One way to understand the multiple effects of exercise is through the control of inflammatory processes.
A study in healthy older adults described that they had a different immunological profile depending on their level of physical activity. The most active had low levels of IL-6, proinflammatory, and high levels of IL-10, anti-inflammatory. Such cytokine levels are influenced by the amount of exercise, the anti-inflammatory capacity of normal aging being greater in those who perform more physical activity.
Studies that evaluate the action of physical activity on CRP level show an inversely proportional relationship: the more exercise the lower the serum level of CRP (c-reactive protein).It could then be said that mood disorders are based on proinflammatory pathological processes:- The administration of cytokines in rodents and humans causes discouragement, fatigue, psychomotor inhibition and hyperalgesia. In major depression, serum elevation of proinflammatory cytokines has been observed: IL-6, IL-1β and TNF.In depression and suicide attempts, elevated levels of IL-6 have been found in cerebrospinal fluid depending on the severity of the symptoms.Neurobiological effects of exercise


- Physical exercise has a neuroprotective effect and action in neurogenesis.It has been shown to increase the volume of the anterior hippocampus, including the dentate gyrus, without modifying the volume of the posterior hippocampus. This effect would be mediated by the increase in BDNF levels (The cytoarchitecture of the dentate gyrus is altered with an increase in dendritic length, dendritic complexity, density of the spines and proliferation of the neural progenitor.Through endorphins exercise has a euphoric, hedonistic and analgesic effect.Aerobic physical exercise has been the most evaluated due to its easy implementation. It does not require as much space, financial investment and supervision of qualified people as anaerobic training. No activity / sport or specific place seems to give better results than others, which gives greater freedom to the patient and would improve adherence to the program of specialist exercises.It is important to consider that a better antidepressant response to exercise occurs in people who have a higher index of inflammatory processes, in this case measured before the test period by the level of tumor necrosis factor TNF-alpha.

Sleep deprivation


It has been shown that chronic sleep loss increases inflammatory markers even in otherwise healthy people.

Chronic sleep loss is a well-known factor that contributes to the development of depression.

Sleep apnea / hypopnea syndrome (SAHS) is a chronic disease characterized by repeated episodes of airway obstruction during sleep. Emotional disorders have been frequently associated with SAHS, although there is no consensus between the results of the different investigations.

The results show that patients with SAHS present higher levels of depression and anxiety, state and trait, with respect to the group of people without symptoms.

The variables that best predicted the mood were the body mass index and the total sleep time.

All this demonstrates the impact that SAHS has on the mood of patients and confirms the complex relationship between obesity, sleep quality and emotional disorders in patients with SAHS.

An epidemiological study with a sample of 18,980 subjects shows that 17.6% of subjects with a respiratory sleep disorder have a diagnosis of major depression and vice versa, after controlling for variables such as obesity and hypertension.

Therefore, given the relevance of the relationship between anxiety, depression and SAHS, it would be useful that, on the one hand, the evaluation of sleep disorders be part of the psychiatric clinical interview, and, on the other hand, that the disorders of the mood (as well as other psychological characteristics) of patients with SAHS.

In light of the increasing prevalence of obesity in the adult population in Spain (15.5% for both sexes between the ages of 25 and 60, as well as in the rest of the world, it is crucial to deepen this link, all in the face of a program of psychoeducational prevention that can break the vicious circle that is created between weight gain, respiratory disorders of sleep and depression.


The relationship between obesity and the development of psychiatric diseases, and especially depression, has been the subject of frequent attention in the medical literature as a consequence of the high prevalence of both conditions in the population and its deleterious effects on cardiovascular risk and quality of life. .





Recent research derived from the data collected in the Nurses Health Study, concludes in the existence of a bidirectional relationship between obesity and depression, suggesting that women with obesity are more likely to develop depression and that those with depression show an increased risk of development of obesity after adjusting the data for variables such as age, physical activity and associated comorbidities.Another evaluation of a limited number of studies aimed at exploring the relationship obesity-depression reveals that there is an association between obesity and depression in 80% of publications designed for this purpose.The improvement in depressive symptoms is associated with favorable evolution of the treatment of obesity, at least during the first six months of therapeutic intervention, which together with the satisfactory course of the psychological parameters that accompany the weight reduction associated with bariatric surgery, provide new supports to the association between both pathologies.In any case, some psychiatric diseases, such as major depression, favor the enhancement of the proinflammatory pattern of obesity that contributes to increase insulin resistance and the risk of diabetes, dyslipidemia and hypertension.The immediate consequence is the need for multidisciplinary work agreed among psychiatrists, endocrinologists, internists and primary care physicians in both the care and research aspects that allow optimizing the treatment of diseases so prevalent and with a high impact on the quality of life of the population. and in health spending.

Longitudinal studies have also identified insomnia as a risk factor for the development of a recent or recurrent depression, and this association has been identified in young, middle-aged and older adults.Studies have also found that the combination of insomnia and depression influences the trajectory of depression, increasing the severity and duration of the episode, as well as relapse rates.Fortunately, recent studies have shown that both pharmacological and non-pharmacological interventions for insomnia can favorably reduce and possibly prevent depression. Taken together, these findings suggest that sleep-related symptoms that are present before, during, and after a depressive episode are potentially modifiable factors that may play an important role in achieving and maintaining the remission of depression.
Dental caries and periodontal disease


Dental caries and periodontal disease are another source of chronic inflammation and, therefore, a possible cause of depression.
According to a large study of more than 80,000 adults, the researchers found that people with depression were more likely to have tooth loss even after controlling for various demographic and health factors.

Periodontitis is initiated by a series of pathogens that induce an inflammatory cascade that stimulates tissue destruction mediated by the host. A large number of inflammatory mediators are implicated, including IL-6 and TNF-a.
IL-6 is a pleiotropic cytokine of complex biological activity, whose main function linked to periodontitis is the induction of bone resorption. TNF-a is a proinflammatory cytokine whose most prominent function is the recruitment and stimulation of neutrophils and monocytes. Its role in periodontitis is diverse, since it promotes both inflammation, bone loss and destruction of the connective tissue, while limiting the repair capacity of the periodontium.


The bacterial load stimulates both the innate and acquired immune response in order to protect the host from tissue invasion. However, this self-protective inflammation can sometimes cause collateral damage if the response generated is excessive in intensity and duration, making the physiological response pathological. In this way, the production of lytic enzymes, apoptotic factors and mediators of bone resorption can trigger periodontal destruction.
Both IL-6 and TNF-a play a critical role in the development of the host's immune response to bacterial aggression. Simultaneously, in addition to promoting and maintaining the proinflammatory state, they can also reduce the repair capacity of damaged tissues.

For these reasons, since the overproduction of these cytokines is related to pathological conditions, it is necessary to control the periodontal infection in order to maintain physiological concentrations of these inflammatory mediators.

vitamin D deficiency

Low levels of vitamin D are common in western populations, and there is growing evidence linking vitamin D deficiency with depression.
Vitamin D modulates immune responses to infection, including the reduction of inflammatory markers such as TNF-α and IL-1 that are associated with depression.


It has been shown that supplementation with vitamin D to normalize serum levels of 25D reduces inflammatory markers.



The endocrine system of vitamin D plays an essential role in the regulation of bone metabolism and calcium homeostasis. However, the findings of recent decades have revealed a wide range of actions that include the regulation of cell differentiation and proliferation and the modulation of the immune system and other endocrine systems.
Through the regulation of innate and acquired immunity participates in the regulation of the response to various antigens. These new actions suggest that vitamin D is an environmental factor with an important role in the development of autoimmune diseases.
The new role modulator of vitamin D in the immune system has given explanation to many previously unknown phenomena and has opened new opportunities in the treatment of inflammatory diseases.
Two discoveries, the presence of vitamin D receptors in activated human inflammatory cells and the ability of vitamin D to inhibit the proliferation of T lymphocytes, confirmed the immunomodulatory role of this vitamin
Vitamin D acts directly on T lymphocytes by inhibiting the secretion of proinflammatory cytokines such as interferon α (IFN-α) and IL-2.
By acting on IFN-α it blocks the main signal of feedback to dendritic cells, which generates a decrease in their ability to present antigens to lymphocytes. Interleukin 2 is an autocrine stimulus for lymphocyte proliferation, so by inhibiting it, 1,25 VD decreases the activation and clonal expansion of lymphocytes.

Sun protection guidelines indicated by dermatologists:

Recently, the American Academy of Dermatology has developed a statement recommending that "an adequate amount of vitamin D must be obtained in the diet, which includes foods rich in vitamin D, foods fortified with vitamin D and / or vitamin D supplements. ; it should not be obtained from unprotected exposure to ultraviolet radiation. " In this way, dietary supplements would provide the solution to the alterations produced by the lack of vitamin D, without producing the carcinogenic risks of unnecessary exposure to sunlight.

Final Recommendations
The discovery of the early eighties that inflammatory cytokines produce all the signs and symptoms characteristic of depression should have caused a stir.

For the first time, scientists discovered a class of molecules that were closely and systematically associated with depression and, when administered to healthy volunteers, produced all the symptoms necessary for the diagnosis of depression.

Unfortunately, the theory of "chemical imbalance" remains the dominant paradigm for understanding depression almost 30 years after this profound discovery, despite the weak correlation between serotonin, norepinephrine and dopamine, and depressive symptoms.

The importance of this finding is enormous, both for patients and doctors. It changes our approach to seeing depression as a disease caused by a chemical imbalance, which often requires medication to correct, to be a symptom of a deeper underlying problem. It also leads to completely new treatment routes, many of them more effective and safer than antidepressant drugs.
Understanding the physical roots of depression can have a profound effect on people who suffer from it.
Although the stigma surrounding depression has declined in recent years, many of those who are depressed still have the burden of thinking that there is something wrong with them, and the depression they experience is "their fault." When patients with depression learn that there is an underlying physiological cause of their symptoms, they often feel a tremendous sense of relief and empowerment. In addition, when this underlying cause is addressed, their mood improves dramatically and they quickly realize that the self-control and shame they feel from being depressed was out of place and unjustified.
What can you do if you are suffering from depression?
Follow these two steps:
1. Adopt an anti-inflammatory diet and lifestyle.
This means eating a diet rich in nutrients, whole foods, enough sleep, controlling stress, participating in appropriate physical activity (not too little or too much) and nourishing the intestine.
2. Investigate other underlying causes of inflammation.
On your own or with the help of a good doctor, explore other possible causes of inflammation that may be contributing to depression. These include intestinal problems (leaky gut, dysbiosis, infections, etc.), chronic infections (viral, bacterial, fungal), low levels of vitamin D, dental caries and periodontal disease, exposure to heavy metals and mold or other biotoxins, Obstructive sleep apnea and more.







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